抑郁症的研究

目录
摘     要 4
Abstract 5
1研究背景 7
1.1 抑郁症简介 7
1.2 抑郁症的病理学 8
1.2.1HPA轴失调假说： 9
1.2.2神经营养因子失调假说： 10
1.2.3神经网络假说： 11
1.2.4总结 12
1.3 抑郁症的病因学 13
1.4 抑郁症的动物模型 13
1.5 问题：目前对抑郁症的认识的局限性 15
1.6 果蝇抑郁症模型的设计和建立 15
2 材料与方法 17
2.1 材料 17
2.1.1 果蝇饲养及实验条件 17
2.1.2 反趋地性模型 17
2.1.3 不可逃避刺激模型 17
2.1.4 果蝇运动性检测系统 18
2.2 方法 18
2.2.1 反趋地性模型 18
2.2.2 不可逃避刺激模型 19
2.2.3 活动性检测 21
3 实验结果 23
3.1 反趋地性模型 23
3.2 不可逃避刺激模型 23
4 进一步实验计划 28
5讨论 29
5.1 抑郁症研究的内在逻辑 29
5.1.1 输入端 29
5.1.2 输出端 30
5.1.3 辅助-药物检验 31
5.2 理想抑郁症动物模型 32
5.2.1 抑郁症/抑郁情绪 32
5.2.2 如何诱发抑郁情绪 33
5.2.3 如何检测抑郁情绪/行为 34
5.2.4 药物辅助 35
5.2.5 行为之后：基因和环路 35
5.3 使用果蝇研究抑郁症的具体问题 37
5.3.1 可信度 37
5.3.2 抑郁情绪诱导 38
5.3.3 抑郁行为检测 38
5.3.4 先天弱点和后续工作 39
参考文献 40

摘     要

抑郁症是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心境障碍或情感性障碍。它是威胁人类生活质量、身体健康甚至生命的重要精神疾病之一。而另一方面，人们对抑郁症的发病机理却知之甚少。作为抑郁症病理学的主流假说，单胺假说—即大脑单胺类神经递质，如去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的水平异常导致抑郁症—近年来已经遭到越来越多的质疑。
为了更好的了解抑郁症的本质，为抑郁症的治疗提供线索，我们选择了经典的模式动物果蝇作为研究对象，试图建立果蝇行为的抑郁症模型，进而利用突变体筛选找出和果蝇抑郁行为相关的基因，以更好的理解人类抑郁症。目前我们已经尝试了两种果蝇抑郁行为范式，第一种是反趋地性模型，利用果蝇的反趋地性特性，每一次当果蝇向上爬时均被给予电击惩罚，通过观察抗抑郁药物对果蝇反趋地性的持续时间的影响来定义一个抗抑郁药的药理学模型。第二是不可逃避刺激模型，利用随机性的电刺激和严格的可控制的电刺激对照，期望通过惩罚的不可控制性来模拟人类抑郁症的发病过程，进而检测果蝇的行为变化。初步结果显示，果蝇的反趋地性行为受到抗抑郁药物的调节，同时惩罚的不可控制性也损害了果蝇的活动性及对危险刺激的逃避反应。这些初步的实验结果提示我们存在利用果蝇来研究抑郁的可能性。

关键词： 抑郁；果蝇；行为；抗抑郁药；反趋地性；习得无助

Abstract

The Major Depressive Disorder (MDD), is a group of symptoms of mood disorders or affective disorders, with long-last depressive feelings as the central feature. Although MDD is one of the most serious psychiatric diseases which threaten the health and life of human beings, the etiology of depression is poorly understood. One of the widely accepted hypotheses of depression, the monoamine hypothesis, is now under debates because of more conflicting observations and experimental results in the last decade.
To better understand the mechanism of depression and to help design new and more effective therapeutic strategies, we have explored the possibility of using the fruit fly as a model to study depression. We have tried two paradigms for depression induction in Drosophila. One is based on the anti-geotaxis behavior of flies. Flies naturally climb in a vertical tube. We reasoned that punishing flies for what they do naturally might cause depression. We therefore applied electric-shock to a fly when it climbed up. Flies would end up spending more time at the bottom of the tube. We fed flies with one kind of antidepressants, fluoxetine, to see whether it could rescue the anti-geotaxis of flies that were punished. Fluoxetine seemed to be able to reverse the effect of punishment partially. The other paradigm relies on uncontrollable punishment in the Electric Box. Two groups of flies receive the same amount of electric shocks: one group were allowed to learn to avoid the punishment whereas the other group were not allowed to avoid the punishment. Flies receiving uncontrollable punishment appeared to have impaired avoidance not only to punishment in the original electric box, but also to aversive conditions that they had not been conditioned to in our training paradigm. These results are preliminary and we are still not in a position to conclude whether there is depression in flies, but they suggest that it will be worthwhile to further pursue the possibility of studying depression or at least stress in Drosophila.

Key words: depression; Drosophila; behavior; antidepressant; anti-geotaxis; learned helplessness

1研究背景
1.1 抑郁症简介
抑郁症是有各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心境障碍或情感性障碍，是一组以抑郁心境的自我体现为中心的临床症候群。和人们经常出现的短暂的、应激性的正常抑郁情绪不同，抑郁症是一种常见的然而危害严重的疾病。约有2-5%的美国人会在一生中患重症抑郁症，而多达20%的美国人受到较轻症状的抑郁症的困扰1。美国每年由于抑郁症造成的经济损失高达430亿美元，而抑郁症导致的自杀行为产生的人口死亡，是美国人口死亡原因的第八位2。
由于抑郁症的致病机理并未得到彻底阐明，因此对抑郁症的临床诊断目前还停留在现象学的症状描述诊断层次，这也就导致了世界各国和不同时期有着不同的抑郁症的判断和分类标准。现以美国《精神障碍诊断统计手册》第四版的诊断标准（DSM-IV）为例简单介绍抑郁症的表现和诊断3：
仅当下列现象至少5项在至少2周内持续出现，并且产生了明显的痛苦苦恼，或社交、职业或其他方面的功能缺损，并且这些现象并非由于某种物质（药物滥用等）、一般性躯体情况（甲亢等）、离丧（亲人去世等）原因造成时，可以诊断为抑郁症：
1 心境抑郁；
2 快感缺乏；
3 显著的体重上升或下降，或几乎每天食欲上升或下降；
4 几乎每天失眠或嗜睡；
5 几乎每天精神运动性激越或迟缓；
6 几乎每天疲倦乏力或缺乏精力；
7 几乎每天感到生活没有价值或过分的自责自罪；
8 几乎每天感到思考或集中思想的能力下降，或犹豫不决；
9 反复想到死亡，想到没有特殊计划的自杀观念。
同时，抑郁症不能被看成是一种单一的疾病，而是许多病理学和病因学互不相同的疾病共同产生的组合症状。不同类型的抑郁症患者，可能患有某些特定种类的疾病。这也给抑郁症的精确诊断和病理学研究造成了困难。
从上面我们可以看到，现代医学对抑郁症的诊断主要依赖患者自述（如自责自罪心态等）和临床观察（如行动迟缓，精力缺乏等），而缺乏针对性的生理/生化诊断标准。在下面的章节中，我们将逐步回顾抑郁症的病因学和病理学的研究进展，从而解释这种核心诊断标准缺乏的原因。
1.2 抑郁症的病理学
早在公元前4世纪，古希腊著名医生希波克拉底（Hippocrates）已经开始使用“忧郁症”（melancholia）描述与现代抑郁症定义相关联的一系列症状2。希波克拉底认为“忧郁症”是由黑胆汁（black bile）引起的疾病，应通过泻药和放血进行治疗。在随后的历史中，尽管现代范畴的抑郁症包含的各种症状逐渐被人们发现和描述，但是直到19世纪中叶，人们才第一次将大脑的病变和抑郁症联系在一起1。
对抑郁症病理学的真正科学认识是和抗抑郁药的偶然发现结合在一起的。在上世纪五十年代，在尝试使用异烟酰异丙肼（iproniazid）治疗结核病的实验中，偶然的发现该药物有一种强烈的副作用——显著增强患者的精力。与此同时，一种抗组胺类药物——米帕明（imipramine）也被发现有类似的副作用。经过长时间的系统的临床试验，这两类药物开始在临床治疗抑郁症中得到广泛应用。二期治疗机理也得到阐明：异烟酰异丙肼是单胺氧化酶的抑制剂（monoamine oxidase inhibitor. MAOI），而单胺氧化酶是单胺类神经递质（多巴胺DA、5-羟色胺5-HT、肾上腺素NE、去甲肾上腺素E）降解的关键酶之一，对它的抑制可以增高单胺类神经递质的水平；米帕明作为三环类化合物，则是通过和5-羟色胺和去甲肾上腺素转运体相作用，阻断突触间隙5-羟色胺和去甲肾上腺素的重吸收从而维持两者在突触间隙的持续作用4。根据这些结果，以及更多的异烟酰异丙肼结构类似物及米帕明结构类似物得到的相似的药理学及临床结果，人们逐渐认识到大脑单胺类神经递质，尤其是5-羟色胺和去甲肾上腺素的水平异常下降与抑郁症的发生有关，继而提出了第一个被广泛接受的抑郁症病理学假说——单胺假说5,6,7。该假说也得到一系列试验的支持，如：耗竭NE和5-HT的药物利血平会导致抑郁症；而服用增加NE或5-HT的药物，如丙咪嗪或米帕明等，可治疗抑郁症；抑郁症患者尿中NE的代谢产物MHPG及5-HT的代谢产物5-HIAA下降，显示抑郁症患者体内较低的NE/5-HT代谢下降3等。